Cáncer de páncreas, revelan nuevos hallazgos

La investigación, publicada hoy en Science, fue dirigida por médicos-científicos de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania y del Centro Oncológico Abramson de Penn Medicine. Es la primera vez que los científicos demuestran que una intervención médica podría detener el crecimiento de lesiones precancerosas en el páncreas antes de que se conviertan en cáncer de páncreas , lo que proporciona una sólida evidencia para el floreciente campo de la intercepción del cáncer .

“Estoy convencido de que la detección temprana del cáncer se convertirá en la próxima frontera de la terapia oncológica”, afirmó el Dr. Robert Vonderheide, coautor principal y director del Centro Oncológico Abramson.

“El cáncer de páncreas tiene un pronóstico persistentemente desfavorable, opciones de tratamiento limitadas y carece de estrategias de detección o prevención comprobadas. Si logramos encontrar la manera de interceptarlo —de identificar y neutralizar las anomalías en sus primeras etapas hacia la malignidad—, supondría un cambio radical”, añadió.

La intercepción del cáncer es una estrategia distinta de la prevención del cáncer.

A diferencia de las estrategias de prevención —como la vacuna contra el VPH o dejar de fumar—, que buscan prevenir la formación de cáncer, la intercepción del cáncer se centra en las fases iniciales del desarrollo celular hacia la malignidad.

La colonoscopia es un ejemplo de intercepción «mecánica», ya que se extirpan los pólipos precancerosos antes de que se conviertan en cáncer colorrectal. Dado que el cáncer se vuelve más difícil de tratar a medida que avanza, el concepto de tratar las lesiones premalignas antes de que se conviertan en cáncer es lógico en teoría, pero difícil de demostrar. 

“Este estudio proporciona una prueba de concepto preclínica que demuestra que la intervención médica en el cáncer es más eficaz que el tratamiento posterior al diagnóstico”, afirmó el autor principal, el Dr. Minh Than, investigador clínico en Hematología-Oncología.

“Este estudio nos muestra la importancia de ser proactivos, en lugar de reactivos, ante el cáncer. Será muy interesante evaluar esto en nuestros pacientes en la siguiente fase de este trabajo”, subrayó.

La prevención del cáncer mediante la inhibición de RAS es eficaz en ratones.

Para este estudio, el equipo de investigación utilizó dos inhibidores experimentales que actúan sobre el gen KRAS, causante del cáncer. Más del 90 % de los cánceres de páncreas son causados ​​por mutaciones en KRAS, la mutación genética más común en todos los tipos de cáncer, que durante mucho tiempo se consideró intratable.

En 2021, se aprobó el primer inhibidor de KRAS para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas y, desde entonces, otros inhibidores de KRAS han entrado en ensayos clínicos para diversos tipos de cáncer, incluido el cáncer de páncreas.

La mayoría de los tumores de PDAC se originan a partir de lesiones microscópicas conocidas como PanIN (neoplasias intraepiteliales pancreáticas), demasiado pequeñas para ser detectadas mediante tomografía computarizada, y casi todas las PanIN presentan mutaciones en el gen KRAS.

Las PanIN son comunes en el páncreas adulto, pero solo una minoría muy pequeña se transforma en cáncer; los científicos aún no comprenden del todo las causas de esta rara transformación maligna. Si bien este estudio no se centró en comprender la biología ni en mejorar la detección de las PanIN, el equipo de investigación planteó la hipótesis de que eliminar estas lesiones tempranas con inhibidores de KRAS —incluso sin saber cuáles tienen potencial maligno— podría ser una estrategia eficaz para prevenir su transformación en PDAC.

El equipo evaluó dos compuestos descubiertos por Revolution Medicines, cuyos científicos contribuyeron al estudio. Ambos compuestos están diseñados para inhibir RAS cuando se encuentra en un estado activo o ON e impulsa el crecimiento del cáncer.

RMC-9945 es un compuesto de prueba preclínica que se dirige selectivamente a KRAS G12D, la forma más común de mutación de KRAS en el cáncer de páncreas, y representa una clase de inhibidores orales selectivos de RAS(ON) G12D, incluido el fármaco candidato en investigación zoldonrasib (RMC-9805). RMC-7977 es un compuesto de prueba preclínica que se dirige a múltiples variantes de RAS(ON) y representa una clase de inhibidores orales multiselectivos de RAS(ON) que incluye el fármaco candidato en investigación daraxonrasib (RMC-6236).

El equipo de investigación utilizó un modelo de ratón inmunocompetente desarrollado por Penn, con un sistema inmunitario sano y funcional, considerado el estándar de oro a nivel mundial para la evaluación preclínica de posibles terapias para el PDAC.

Primero, establecieron una línea de tiempo base desde el desarrollo de PanIN hasta el desarrollo de PDAC en un grupo de control. Luego, trataron a un grupo de intervención con RMC-9945 o RMC-7977, después del desarrollo de PanIN, pero antes del desarrollo del tumor. Se observó una reducción en las lesiones precancerosas después de 10 días de tratamiento, con una reducción aún más pronunciada después de 28 días de tratamiento.

En este punto, los tumores se desarrollaron más lentamente y la supervivencia de los ratones aumentó en comparación con los ratones que no recibieron la intervención. El equipo luego descubrió que el tratamiento a largo plazo con RMC-7977 en ratones con PanIN triplicó el tiempo medio de supervivencia general en comparación con el grupo de control no tratado con PanIN.

Finalmente, el grupo de intervención que recibió tratamiento antes de desarrollar tumores sobrevivió casi el doble que el grupo de ratones que solo fueron tratados después del desarrollo del tumor.

El futuro ensayo clínico se centrará en pacientes de alto riesgo.

«La comparación directa en este estudio sitúa a las lesiones PanIN como posibles objetivos para la intervención en el cáncer y abre la puerta a la exploración de los inhibidores de KRAS en un nuevo contexto», afirmó el Dr. Ben Stanger, coautor correspondiente, profesor Hanna Wise de Investigación Oncológica y director del Centro de Investigación del Cáncer de Páncreas de Penn .

“Sin embargo, dado que las lesiones PanIN no se pueden observar en las pruebas de imagen y estamos hablando de tratar a personas sin diagnóstico de cáncer, debemos considerar cuidadosamente cómo aplicar esta investigación preclínica a la población adecuada para los estudios en humanos”, expuso.

El equipo pretende trasladar la investigación a un ensayo clínico centrado en pacientes de alto riesgo que ya están siendo monitorizados por quistes pancreáticos, tumores de mayor tamaño que las lesiones intraepiteliales pancreáticas (PanIN), que aún presentan un bajo riesgo de cáncer, pero que suelen extirparse quirúrgicamente si alcanzan cierto tamaño.

Si este enfoque prosperara, el equipo de investigación prevé que sería más aplicable a personas con predisposición genética al cáncer de páncreas, incluidas las mutaciones en los genes BRCA1 , BRCA2 o PALB2 , pancreatitis hereditaria, quistes precancerosos u otros factores de riesgo importantes. Posteriormente, la estrategia podría considerarse para un grupo más amplio de personas con riesgo intermedio.

Los pacientes interesados ​​en participar en un ensayo clínico sobre cáncer de páncreas en Penn Medicine pueden obtener más información aquí .