Genes del cáncer ocular predeterminan su propagación al hígado

Investigadores de la Facultad de Medicina de Yale (YSM) han identificado marcadores biológicos para un cáncer ocular poco común y agresivo que predicen la probabilidad de formación de tumores secundarios en el hígado.

El hallazgo, publicado recientemente en npj Precision Oncology, ofrece nuevas oportunidades tanto para monitorear la progresión del cáncer en pacientes como para evaluar la eficacia de los fármacos para tratarlo.

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“Encontramos evidencia genética de que el organotropismo (el patrón no aleatorio de metástasis a órganos específicos del cuerpo) está predefinido incluso antes de que el tumor haya metastatizado”, afirma Mathieu Bakhoum, MD, PhD, profesor adjunto de oftalmología y ciencias visuales en YSM y autor principal del estudio. “Nuestro trabajo demuestra la predisposición genética que explica la preferencia metastásica del cáncer por ciertos órganos”.

Predecir dónde se propagará el melanoma uveal

Durante más de un siglo, los investigadores han analizado la propagación del cáncer desde la perspectiva de la hipótesis de la "semilla y el suelo". Cuando las células cancerosas se desprenden del tumor primario (la semilla), pueden propagarse por el cuerpo. Los tumores secundarios solo pueden crecer en un entorno favorable (el suelo). Entonces, ¿qué hace que otro órgano sea propicio para la propagación de células cancerosas?

El melanoma uveal, cáncer ocular, es un candidato ideal para explorar los mecanismos detrás de esta teoría largamente sostenida, ya que tiene una fuerte preferencia metastásica por el hígado.

“En el 90% de los pacientes, cuando el melanoma uveal hace metástasis, afecta al hígado. La gente se pregunta por qué el hígado: ¿es circulación, anatomía, biología?”, añade Bakhoum

Previamente, Bakhoum y su equipo identificaron dos subclones de melanoma uveal genéticamente distintos dentro de tumores primarios; los subclones son poblaciones celulares diferentes dentro de un tumor que poseen características genéticas particulares. En este estudio, los investigadores se propusieron determinar si estos subclones siguen diferentes rutas metastásicas.

Analizaron la secuenciación completa del exoma y el genoma de 144 muestras de melanoma uveal metastásico obtenidas a partir de datos publicados y del Centro de Recursos de Muestras del SPORE de Yale en Cáncer de Piel. Posteriormente, el equipo comparó las mutaciones genéticas clave en las metástasis desarrolladas en el hígado con las de las metástasis desarrolladas en otros órganos.

“Queríamos identificar patrones genéticos que pudieran explicar por qué el hígado está tan frecuentemente involucrado en la metástasis”, dice Bakhoum.

Los investigadores descubrieron que, si bien ambos clones podían desplazarse a otros órganos con la misma frecuencia, las metástasis hepáticas estaban dominadas por clones con una mutación en el gen BAP1. Los resultados implican que el destino metastásico no es aleatorio, sino que se determina tempranamente por la identidad genética del clon tumoral, y ciertos clones están mejor preparados para sobrevivir y expandirse en el microambiente hepático.

Bakhoum y su equipo ahora están estudiando por qué las células con la mutación BAP1 crecen preferentemente en el hígado.

Los hallazgos de este nuevo estudio podrían ayudar a mejorar la atención al paciente. Por ejemplo, los médicos que detecten características moleculares de alto riesgo en el tumor primario de un paciente podrían adaptar la vigilancia, como un seguimiento más estrecho de la metástasis hepática, y mejorar la estratificación de los pacientes para los ensayos clínicos.

Estos hallazgos también podrían orientar la evaluación de los resultados de los ensayos clínicos en curso sobre nuevos tratamientos farmacológicos para el melanoma uveal. Según Bakhoum, al interpretar los resultados de los ensayos, se deben considerar tanto la genética del tumor como la localización de la metástasis, en lugar de tratar a todos los pacientes como un grupo único y uniforme.

“Cada grupo podría responder a los fármacos de forma diferente. Debemos considerar tanto la genética del tumor como el lugar de la metástasis al analizar los resultados de los fármacos”, apunta.

La estratificación (o al menos el análisis de los resultados) por subtipo molecular y patrón metastásico podría revelar diferencias en la respuesta y los patrones de supervivencia. Bakhoum también señala que los datos de ensayos clínicos completados podrían reanalizarse mediante este marco para determinar si ciertas terapias tuvieron un mejor rendimiento en pacientes con diferentes clones tumorales y patrones metastásicos.

“El concepto de organotropismo es muy emocionante”, afirma. “Este es uno de los primeros estudios que proporciona evidencia genética de que los patrones metastásicos en el melanoma uveal no son aleatorios y que los distintos clones tumorales se asocian con órganos específicos”.