Quinasa, científicos presentan datos

Este estado oculto permite que la quinasa modifique repetidamente su diana, sin necesidad de liberarse y unirse a ella cada vez. Los investigadores demostraron que este estado es vital para la activación de los linfocitos T y la migración celular, lo que resalta la importancia de los estados proteicos de corta duración para los principales procesos biológicos y abre nuevas vías para el tratamiento terapéutico de las quinasas. El estudio se publicó en Science.

Las quinasas actúan como interruptores maestros para la función de las proteínas y son fundamentales para el crecimiento y la supervivencia celular. Las quinasas eliminan un grupo fosfato del trifosfato de adenosina (ATP) y lo unen a otras proteínas.

Este proceso, llamado fosforilación, requiere que la quinasa se mueva a través de diferentes formas o estados. Si bien algunos estados discretos de fosforilación están bien establecidos, un equipo dirigido por Charalampos Babis Kalodimos, presidente del Departamento de Biología Estructural de St. Jude , utilizó espectroscopia de resonancia magnética nuclear para investigar los estados intermedios de corta duración adoptados por los miembros de la familia de quinasas Src, como parte de la iniciativa St. Jude Blue-Sky Kinases .

“Al estudiar cómo se ven estos estados ocultos, descubrimos que podíamos explicar mejor muchos mecanismos biológicos relacionados con las quinasas”, dijo Kalodimos.

El estado oculto permite una fosforilación rápida

Muchos procesos biológicos, como la migración celular, dependen de la fosforilación procesiva de una proteína, en la que se añaden múltiples fosfatos a una sola proteína en diferentes sitios.

Esto requiere la rápida eliminación de los residuos de adenosín difosfato (ADP) de la quinasa. Los investigadores descubrieron que Src posee un estado oculto que actúa como un mecanismo de liberación rápida, asegurando que el ADP se elimine rápidamente de la quinasa.

“Estas quinasas deben funcionar de forma procesiva, de modo que, una vez que se acoplan a su diana, puedan fosforilarlo en múltiples sitios a la vez antes de disociarse”, explicó Kalodimos.

“Por esta razón, necesitan liberar rápidamente el ADP producido para que una nueva molécula de ATP pueda unirse e iniciar un nuevo ciclo”, añadió.

Esta renovación de ADP/ATP debe ocurrir rápidamente; de ​​lo contrario, la quinasa se retira demasiado pronto y la proteína diana queda fosforilada de forma inadecuada. Si bien la fugaz aparición de este estado oculto explica su carácter elusivo, su conservación en otras quinasas, como Lck y Hck, subraya su importancia para la función celular. Al eliminar este estado mediante mutaciones dirigidas, los investigadores observaron que la migración celular (controlada por Src y Hck) y la regulación de las células T (controlada por Lck) se vieron significativamente afectadas.

"Estas observaciones muestran que estos estados ocultos de las quinasas actúan para garantizar la regulación precisa de diferentes funciones celulares", dijo el primer autor Yixin Cui, PhD, del Departamento de Biología Estructural.

Los hallazgos amplían nuestra comprensión fundamental de la función de las quinasas y sientan las bases para nuevos enfoques terapéuticos dirigidos selectivamente a estos estados conformacionales recién descubiertos.

Además, este estado oculto podría aprovecharse para optimizar la actividad de las quinasas en sistemas modificados, como las células T con receptor de antígeno quimérico (CAR).

“Las quinasas Src son vitales para la salud y muchas enfermedades, así como para la función de las inmunoterapias adoptivas, como las células CAR-T, que han demostrado ser muy beneficiosas en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer”, afirmó el coautor Terrence L. Geiger, MD, PhD , Vicepresidente Sénior y Subdirector de Operaciones Académicas y Biomédicas, y miembro de los Departamentos de Patología e Inmunología .

“Estos hallazgos redefinen nuestra comprensión de cómo se transmiten las señales celulares y revelan nuevas estrategias para alterar terapéuticamente la actividad de las quinasas y modular el comportamiento celular”, expuso.

Si bien el estudio es informativo para posibles enfoques terapéuticos, la ampliación de nuestro conocimiento sobre el panorama conformacional de las quinasas va más allá de la familia de quinasas Src. Los investigadores están explorando estados ocultos en otras quinasas para comprender mejor esta familia de proteínas esencial.

“Es probable que existan otros estados ocultos o invisibles que aún no hemos detectado. Apenas hemos arañado la superficie; aún quedan muchos más estados invisibles por revelar”, apuntó Kalodimos.

Autores y financiación

Los otros autores del estudio son Rustam Ali, Mary Clay, Paolo Rossi, Aizhuo Liu, Darong Yang y Nancy Gough, de St. Jude

El estudio fue apoyado por la Iniciativa Blue Sky 'Ver lo invisible en las proteínas quinasas' del Hospital de Investigación Infantil St. Jude, los Institutos Nacionales de Salud (R35 GM122462) y la Asociación Benéfica Sirio-Libanesa Estadounidense (ALSAC), la organización de recaudación de fondos y concientización de St. Jude.