Covid-19, descubren cómo las variantes superan al sistema inmunitario

Los hallazgos, publicados en la edición digital del 21 de noviembre de Cell Systems, una revista de Cell Press , explican por qué variantes como la ómicron pueden evadir las defensas inmunitarias y sugieren nuevas estrategias para desarrollar terapias con anticuerpos y vacunas de mayor duración.

El equipo analizó más de mil estructuras tridimensionales de anticuerpos unidos a la proteína de la espícula del virus, principal diana del reconocimiento inmunitario, y las compiló en un atlas estructural de anticuerpos contra la COVID-19. Al estudiar estas estructuras juntas por primera vez, los investigadores revelaron una imagen detallada de cómo el sistema inmunitario ataca al virus y cómo este evoluciona para evadirlo.

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“Científicos de todo el mundo han resuelto miles de estructuras individuales de anticuerpos y virus, pero hasta ahora nadie las había analizado en conjunto”, afirma el autor principal el doctor Yi Shi, profesor asociado de Ciencias Farmacológicas y director del Centro de Ingeniería de Proteínas y Terapéutica de la Facultad de Medicina Icahn.

“Al combinar todos estos datos, pudimos comprender el panorama general: la cobertura completa de la superficie del virus por parte de los anticuerpos y cómo las mutaciones en variantes más recientes, como la ómicron, pueden debilitar dicha protección. Esto nos proporciona una visión más clara de las fortalezas y las limitaciones de nuestro sistema inmunitario”, añadió.

Los investigadores descubrieron que los anticuerpos, incluyendo muchos utilizados en tratamientos clínicos, reconocen casi todas las regiones expuestas del dominio de unión al receptor de la proteína de la espiga, una región crítica del virus.

A pesar de esta amplia cobertura, las mutaciones en variantes más recientes han debilitado en cierta medida la unión de casi todos los anticuerpos. Muchos anticuerpos, aunque con secuencias diferentes, se unen al virus de maneras sorprendentemente similares, lo que sugiere que solo existen unas pocas formas estructurales efectivas de neutralizarlo. Esta convergencia, según los investigadores, ayuda a explicar por qué el virus puede mutar evitando la inmunidad con tanta eficiencia.

El estudio también destaca el potencial de los nanocuerpos: diminutos fragmentos de anticuerpos altamente estables que pueden alcanzar partes del virus que los anticuerpos estándar suelen pasar por alto. Dado que pueden reconocer regiones profundas de la proteína de la espícula que tienden a permanecer inalteradas a medida que el virus evoluciona, los nanocuerpos podrían servir como potentes puntos de partida para el desarrollo de fármacos antivirales de nueva generación.

“Nuestros hallazgos resaltan las limitaciones de los anticuerpos de los que dependemos actualmente. Si bien estos anticuerpos han sido notablemente eficaces, el virus sigue encontrando maneras de evadirlos”, apuntó el Dr. Shi

"Para mantenernos a la vanguardia, necesitaremos diseñar anticuerpos de próxima generación que puedan reconocer y adherirse a múltiples regiones del virus a la vez, lo que hará que sea mucho más difícil para el virus evadir nuestras defensas a medida que continúa evolucionando", agrega Frank (Zirui) Feng, el primer autor del estudio y estudiante de maestría en el programa de Ciencia de Datos Biomédicos e IA en Mount Sinai.

Aunque el estudio se centró en una parte clave de la espícula (el dominio de unión al receptor), los investigadores señalan que es probable que se presenten patrones similares de evasión inmunitaria en otras partes del virus.

Enfatizan que los resultados no significan que el sistema inmunitario o las vacunas hayan dejado de funcionar. La vacunación y la inmunidad natural aún brindan una protección vital mediante una amplia gama de respuestas inmunitarias, incluso cuando ciertos anticuerpos pierden potencia.

A continuación, el equipo planea aplicar este enfoque estructural a gran escala a otros virus para descubrir principios comunes de reconocimiento de anticuerpos. En última instancia, esperan que estos conocimientos guíen el desarrollo de tratamientos con anticuerpos duraderos capaces de resistir la evolución viral y mejorar la preparación ante futuras pandemias.

“El sistema inmunitario es extraordinariamente adaptable, pero el virus es inteligente”, expuso el coautor Adolfo García-Sastre, profesor de Medicina Irene y Dr. Arthur M. Fishberg, y director del Instituto de Salud Global y Patógenos Emergentes de la Facultad de Medicina Icahn.

“Al analizar cómo se unen los anticuerpos al virus y dónde fallan, obtenemos un mapa detallado de sus vulnerabilidades. Este conocimiento no solo nos ayuda a comprender por qué algunos anticuerpos dejan de funcionar a medida que el virus evoluciona, sino que también guía el diseño de terapias de nueva generación que pueden ir un paso por delante, mejorando potencialmente la forma en que prevenimos y tratamos la Covid-19 y otras infecciones virales”, subrayó.

Como parte de esta investigación, el equipo ha creado un conjunto de datos de acceso abierto y una herramienta web interactiva que permite a los científicos explorar las estructuras de los anticuerpos en detalle, proporcionando un recurso poderoso para acelerar colectivamente la investigación sobre Covid-19 y otros virus.

El artículo se titula “Mil estructuras de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 revelan una unión convergente y un escape inmunológico casi universal”.